Dopo i tragici eventi del secondo film, l'umano-divenuto-Na'vi Jake Sully e la moglie Neytiri sono rimasti con la loro famiglia presso la tribù acquatica dei Metkayina, mentre cercano di superare il dolore per la morte del loro figlio più grande, Neteyam. A un certo punto incontrano però un'altra tribù Na'vi, decisamente molto diversa e più aggressiva di quelle conosciute finora: si tratta del Popolo della Cenere, contraddistinti da trucchi e accessori di coloro rosso, abili manipolatori del fuoco, e guidati da Varang, leader spietata e violenta. Proprio Varang si allea con l'antico nemico di Jake, Quaritch, che lancia un attacco senza precedenti su Pandora, intenzionato a colonizzare il pianeta una volta per tutte dato che la Terra sta definitivamente per morire.